A hipertensão arterial sistêmica é um dos maiores fatores de risco para as doenças cardiovasculares. Fibrose intersticial está diretamente associada à disfunção ventricular em ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Incorporação do metotrexato (MTX), um inibidor do ácido fólico, em nanopartículas lipídicas (LDE) aumenta a captação celular e diminui a toxicidade do MTX. LDE-MTX mostrou potente efeito anti-inflamatório e anti-proliferativo em coelhos com aterosclerose. Em ratos submetidos a infarto agudo do miocárdio, a LDE-MTX reduziu o tamanho do infarto e a disfunção do ventrículo esquerdo (VE). O objetivo deste trabalho foi investigar o efeito do tratamento da LDE-MTX na prevenção do remodelamento cardíaco que ocorre em ratos SHR. Métodos: Ratos machos com 6 semanas de idade foram divididos em 3 grupos: 1) Controle (CT, n=8): ratos Wistar-Kyoto foram tratados com solução fisiológica; 2) SHR-LDE (n=8): ratos SHR tratados apenas com LDE e 3) SHR-LDE-MTX (n=8): ratos SHR tratados com LDE-MTX (1mg/Kg intraperitoneal, semanal, por 20 semanas). Após o período de tratamento foi feita ecocardiografia e os animais foram eutanasiados para morfometria e expressão proteica do VE por Western blot. Resultados: Comparado ao CT, o grupo SHR apresentou dilatação do VE, representado pelo aumento do diâmetro sistólico e diastólico; hipertrofia cardíaca por aumento da espessura da parede posterior do VE e do peso relativo do coração. SHR teve também redução da fração de ejeção e de encurtamento do VE, indicando disfunção sistólica do VE. Em SHR-LDE, houve aumento de colágeno na região intersticial do VE, possivelmente resultante do aumento de colágeno tipo 1, indicando aumento de fibrose do VE. O tratamento da LDE-MTX não teve efeito sobre a dilatação do VE, a hipertrofia cardíaca ou sobre a disfunção sistólica do VE nos ratos SHR. No entanto, LDE-MTX diminuiu a fibrose intersticial do VE. Com o intuito de identificarmos possíveis mecanismos associados à LDE-MTX e à redução da fibrose intersticial, quantificamos a expressão dos receptores de angiotensina II tipo 1 (AT1) e 2 (AT2) no VE dos animais. Entretanto, não houve diferença na expressão do AT1 e AT2 entre os 3 grupos. Conclusão: O tratamento com LDE-MTX reduziu a fibrose intersticial do VE dos ratos SHR, possivelmente pela redução da expressão do colágeno tipo 1, apesar de não ter efeito sobre a disfunção sistólica do VE. É possível que a redução da fibrose do VE conseguida pelo tratamento com LDE-MTX diminua o dano da hipertensão sobre a função cardíaca quando o animal atinja idade mais avançada. 
